Nasce a Rimini, il 5 Giugno del 1368 da Galeotto I e Gentile di Rodolfo di Varano da Camerino. Fratello di Pandolfo III, è al suo fianco in numerose battaglie e vicende biografiche. Nel 1401, contro le truppe di Roberto di Baviera (nella battaglia in cui avviene l'imboscata di Nave), è segnalato sotto le mura di Brescia mentre, ferito, riesce a battere Leopoldo duca d'Austria e a condurlo prigioniero dentro la città. Nello stesso anno Gian Galeazzo Visconti lo invia come ambasciatore da papa Bonifacio IX.

Nel 1402 è governatore e tutore del primogenito Giovanni Maria Visconti, rimasto orfano del padre Gian Galeazzo, duca di Milano. Con il fratello Andrea, Paolo Orsini, Alberico da Barbiano, i Da Polenta e gli Este, nel 1403 si unisce ad una lega della Chiesa e della Repubblica di Firenze, per recuperare i territori viscontei allo sbaraglio [Falcioni Anna, La signoria di Carlo Malatesti (1385-1429), Bruno Ghigi Editore, Rimini, 2001, pag. 152]. Nello stesso anno combina le nozze tra suo fratello Andrea e Lucrezia Ordelaffi. Nel 1404 rappresenta il pontefice Bonifacio IX nelle trattative della Pace di Caledio tra Milano e la Chiesa. Nel 1407, morto Francesco Gonzaga, diventa tutore del figlio Gianfrancesco, signore di Mantova, fino alla maggiore età. Dal gennaio all'agosto 1408 è l'effettivo governatore del ducato di Milano [ibidem, pag. 157]. In luglio inizia a combinare il matrimonio fra Antonia, figlia del fratello Andrea, e il giovane duca Giovanni Maria Visconti. Carlo, nelle intenzioni, lascia quindi Milano al fratello.

Per quanto riguarda la Signoria di Brescia, se Pandolfo è il braccio, Carlo è, con molta probabilità, la mente dell'operazione geopolitica [è dello stesso parere la storica dei Malatesti Anna Falcioni]. Appare inoltre registrato come abitante di Brescia nell'Estimo del 1416, insieme al fratello, tra gli aristocratici che non svolgono alcuna attività [Bonfiglio-Dosio Giorgetta e Falcioni Anna, La Signoria di Pandolfo III Malatesti a Brescia, Bergamo e Lecco, Bruno Ghigi Editore, Rimini, 2000, p. 125 e p. 134]. In realtà non è persona da fissare una dimora stabile, sempre attivo in attività diplomatiche, di strategia politica. Nel 1411 è al servizio di Venezia contro Sigismondo d'Ungheria, insieme al fratello Pandolfo. Tra il 1412 e il 1415 opera come signore di Fano [Falcioni Anna, La signoria di Carlo Malatesti (1385-1429), Bruno Ghigi Editore, Rimini, 2001, pag. 55].

Fra i protagonisti al Concilio di Costanza, nel 1415, rappresenta papa Gregorio XII (da lui protetto a Rimini già dal 1411) e contribuisce all'elezione di papa Martino V, chiudendo il periodo della cattività Avignonese, con il rientro del papato a Roma. L'importanza assunta da Carlo in tale occasione è impressionante, se si pensa che giunge a Costanza il 15 giugno 1415 preceduto da 24 muli e seguito da 250 cavalli, si presenta al Re e ai deputati delle nazioni, rimane a partecipare a innumerevoli incontri nei giorni seguenti, finché il 4 luglio siede a fianco di re Sigismondo, con il cardinale Dominici, di fronte al sinodo. Il suo potere è tale che è lui a delegare il cardinale ad eseguire la prima parte del cerimoniale, ovvero la convocazione del Concilio. Secondo alcune fonti, Carlo pronuncia un'orazione solenne su San Luca e legge la rinuncia a pontefice di papa Gregorio XII indossando i suoi paramenti pontificali [ibidem, pp. 258-259].

In quel frangente conosce il musicista Guillaume Dufay che porterà con sé a Rimini (con un probabile passaggio anche a Brescia, per ora non supportabile da fonti di archivio). Nel 1416 viene fatto prigioniero, durante una battaglia contro Braccio da Montone, e liberato solo nel marzo 1417 dietro pagamento di un riscatto [Tabanelli Mario, Pandolfo III Malatesta Signore di Brescia e di Bergamo, Zanetti Editore, Brescia, 1978, pp. 56-57]. Nella battaglia di Zagonara, del 1424, viene fatto nuovamente prigioniero, stavolta da Filippo Maria Visconti, e condotto a Milano, dove viene comunque trattato rispettosamente, fino alla liberazione nel gennaio 1425.

Dopo la morte di Pandolfo III (1427), nel febbraio 1428 ottiene da papa Martino V la legittimazione dei figli, in modo da garantire un futuro alla Signoria. È l'ultimo grande atto diplomatico di Carlo [Falcioni Anna, La signoria di Carlo Malatesti (1385-1429), Bruno Ghigi Editore, Rimini, 2001, pag. 199]. Muore di febbre il 14 settembre 1429 nel suo castello di Longiano e viene sepolto in San Francesco a Rimini [gran parte delle notizie biografiche sono tratte da Falcioni Anna, Dizionario Biografico degli Italiani, Vol. 68, 2007, in Treccani.it].

Sigillo di Carlo Malatesta.